一、多肽药物：连接小分子与大分子的“黄金中间体”
多肽是由2至50个氨基酸通过酰胺键连接形成的化合物，其分子量介于小分子化学药与大分子生物药之间。
凭借独特的结构特征，多肽药物兼具两者优势：
· 疗效显著：具有更高的靶向性和特异性；
· 安全性优良：代谢毒性低、免疫原性弱；
· 生产成本更低：连续生产工艺成熟，质量可控。
得益于这些优势，全球肽药市场持续高速增长。据统计，其市场增速约为其他药物的两倍。目前已有上千种肽类药物上市，用于治疗糖尿病、骨质疏松、癌症、多发性硬化、慢性疼痛、HIV感染等多种疾病。
二、法规与标准的完善：行业规范日趋成熟
· 早期多肽药物研发因缺乏针对性指导而挑战重重。随着对多肽性质认识的加深，监管指南不断完善：
· 欧洲药典与美国药典 已设立多项合成多肽质量控制章节；
· EMA（欧洲药品管理局） 于2022年发布《合成肽与寡核苷酸研发生产指南》概念文件；
· 我国国家药监局（NMPA/SFDA） 也于近期更新了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则》。
三、质量控制核心：杂质研究的重要性
· 多肽药物的药效来源于活性肽（API），而API的纯度与杂质水平直接决定药物的安全性与有效性。
· 杂质不仅可能影响临床样品质量，还可能在研发早期干扰药效判断，甚至导致错误结论。
· 因此，杂质研究与控制成为多肽药物质量研究的重中之重。
四、合成多肽的工艺特点与杂质来源
目前全球约70%以上的治疗性肽药物采用化学合成技术。
固相肽合成（SPPS）已成为行业标准工艺，其主要步骤包括：
挂树脂：将首个氨基酸的羧基与固相载体树脂共价连接；
去保护基：去除Fmoc等氨基保护基团；
活化与偶联：活化下一个氨基酸羧基，与游离氨基反应形成肽键；
切割脱保护：从树脂上切割多肽，并去除侧链保护基团。
在这一系列过程中，杂质不可避免地产生，主要来源包括：
原料杂质（氨基酸、试剂纯度问题）；
合成过程副反应；
储存与降解产物。
五、常见多肽杂质类型与产生途径
在多肽的化学合成过程中，杂质的产生几乎不可避免。这些杂质可能来源于原料纯度不足、反应条件控制不当、反应副产物生成，或储存与降解过程中的化学变化。
常见的多肽杂质类型及其形成途径如下：
1、缺失肽
缺失肽是指肽链中缺少一个或多个氨基酸残基的片段。这类杂质常在偶联反应未完全进行或氨基酸未有效接入时产生，也可能在后续降解过程中因断裂而形成。它会直接影响目标多肽的结构完整性和生物活性。
2、插入肽
插入肽中包含额外的一个或多个氨基酸残基，通常由偶联反应中过量氨基酸或活化剂引起。原料混入、交叉反应或合成控制不严也可能导致插入序列的出现。
3、错结肽
错结肽是指目标序列中的一个或多个氨基酸被错误的氨基酸替代。这类杂质往往源于起始原料中氨基酸杂质的混入，或在合成过程中因活化剂选择性差、反应条件不当而导致的误偶联。
4、差向肽
差向肽含有手性结构错误的氨基酸（如L-型变为D-型），这类异构化通常在原料纯度不足或反应条件（如碱性环境、温度过高）下产生。差向异构体不仅可能改变药效，还会影响药物的代谢行为和安全性。
5、Asp/Asn相关杂质
以门冬氨酸（Asp）和门冬酰胺（Asn）为代表的氨基酸常在合成与储存过程中发生一系列副反应。
环化杂质：Asp/Asn侧链脱水或脱氨后形成琥珀酰亚胺中间体；
β-Asp杂质：琥珀酰亚胺中间体水解开环后形成β-异构体；
立体异构体杂质：中间体差向异构化产生；
断链杂质：琥珀酰亚胺完全水解导致主链断裂。
这些变化不仅破坏结构，还可能引发活性损失。
6、焦谷氨酸杂质
当多肽N端含有谷氨酰胺或谷氨酸时，容易发生环化反应生成焦谷氨酸结构。这种杂质可在合成阶段或储存过程中形成，常导致分子量偏差及生物活性下降。
7、聚合物杂质
部分多肽分子端基仍具活性，或因二硫键异常形成交联反应，可能导致多肽聚合。这类聚合物杂质通常在氧化环境下生成，会显著影响纯度与可溶性。
8、含硫杂质
含有半胱氨酸残基的多肽易在空气中被氧化或过度还原，形成异常的二硫键结构。这种变化会改变肽链空间构象，影响药物稳定性与活性。
9、其他杂质
此外，还可能出现多种结构修饰类杂质，例如：
谷氨酰胺、门冬酰胺或C端残基的脱酰胺反应；
氨基官能团的乙酰化反应；
氧化、还原、脱水等化学变化。
这些杂质大多源于合成条件控制不足或储存过程中的降解反应。
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